Laboratorio de oncología

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Terapias avanzadas

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Medicamentos en terapias avanzadas autorizados

Laboratorio de oncología y oncogenómica

Laboratorio de endocrinología

Comité de ética Investigacion Medicamentos (CEIm)

Nuestro grupo de investigación se dedica a explorar nuevas estrategias terapéuticas de Terapia Avanzada para diferentes enfermedades infantiles y del adolescente. Forma parte de la Red de Investigación Cooperativa Orientadas a Resultados en Salud en Terapias Avanzadas (RICORS TERAV). Debido a que el Investigador Principal es Pediatra especialista en Oncohematología, las líneas iniciales de investigación se relacionan con el cáncer:

1. Celyvir: Hace más de 10 años el grupo desarrolla un nuevo medicamento de terapia avanzada (MTA) denominado Celyvir, que consiste en células madre mesenquimales cargadas con un adenovirus oncolítico. Este proyecto ha sido financiado en convocatorias AES (PI13/02487, PI16/02008). El programa de desarrollo de Celyvir ha generado modelos preclínicos en los que estudiar el efecto de la terapia sobre la inmunidad tumoral, y la respuesta al fármaco (Oncotarget 2020, 10.18632/oncotarget.27401). La traslación a la clínica (financiada en convocatorias públicas, EC07/90591 y EC11/061) se ha conseguido con el primer ensayo clínico en humanos, incluyendo niños, de este MTA (Molecular Therapy 2020, 10.1016/j.ymthe.2020.01.019) y un programa de usos compasivos (Cancer Gene Therapy 2010, 10.1038/cgt.2010.4 y Cancer Letters 2016, 10.1016/j.canlet.2015.11.036). En la actualidad están abiertos los siguientes ensayos clínicos aprobados por la Agencia Española de Medicamentos (EudraCT 2019-001154-26 / EudraCT 2020-004838-37 / NCT05047276). Resultados con potencial de desarrollo comercial son la base de una solicitud de patente del grupo (P201931029), actualmente en fase internacional y licenciada a la compañía Orgenesis.

2. Nanoinmunomedicina: Una línea diferente es el desarrollo de agentes de selección específicos como herramienta de localización de inmunoterapias. En colaboración con el grupo del Dr. Alejandro Baeza (Universidad Politécnica de Madrid), se ha desarrollado una familia de análogos de MetaIodoBencilGuanidina (MABG), y validado su potencial terapéutico y diagnóstico en niños con neuroblastoma (Journal of Materials Chemistry B 2015, 10.1039/C5TB00287G y Angewandte Chemie-Int Ed, 10.1002/anie.201811691). Estas moléculas son la base de una patente internacional (EP EP18382207, 26/06/2018). Con financiación AES (PI19/01758) se está explorando las posibilidades de usar nanotransportadores seguros y efectivos para combinar diferentes modalidades de inmunoterapia, tanto moleculares como celulares.

3. Inmunoterapia Celular Adoptiva. Linfocitos Infiltrantes de Tumor (TILs): El grupo de investigación desarrolla un programa traslacional de TILs a partir de biopsias de tumores sólidos refractarios. Además de la caracterización inmunofenotípica, clonal y funcional, se ha iniciado su aplicación clínica en niños con tumores sólidos refractarios.

Sin embargo, el foco inicial se ha expandido a otras enfermedades de la edad infantil, en colaboración con grupos de investigación del Hospital Infantil Universitario Niño Jesús (HNJ) y de otros centros españoles y extranjeros:

1. Terapia celular para epilepsia de base autoinmune: En colaboración con la Unidad de Cirugía de la epilepsia del hospital, hemos comprobado que los mecanismos que gobiernan el acúmulo de linfocitos patogénicos en el cerebro de pacientes con síndrome de Rassmussen (Pediatric Neurology 2013, 10.1016/j.pediatrneurol.2013.07.019) son aprovechados por células mesenquimales, justificando su capacidad inmunomoduladora como tratamiento de esta enfermedad. Nuestra experiencia clínica inicial en dos pacientes (J Stem Cell Research Dev Ther 2020, 10.24966/SRDT-2060/100030) se va a ver ampliada mediante un ensayo clínico en Fase I financiado en la convocatoria de ayudas a proyectos de Investigación Clínica Independiente 2020.

2. Terapia celular para broncodisplasia pulmonar en prematuros: Esta es una línea de investigación liderada por la Dra. María Jesús del Cerro, del Hospital Ramón y Cajal de Madrid, en la que nuestro grupo de investigación colabora en la producción del medicamento de terapia avanzada que la doctora ha utilizado en su primer ensayo en Fase I y en los usos compasivos que ha realizado.

3. Terapia celular para osteonecrosis: Esta aplicación de las posibilidades de una terapia regenerativa con células madre mesenquimales en adolescentes con osteonecrosis avascular secundaria a quimioterapia se está desarrollando en colaboración con el servicio de Cirugía Ortopédica y Traumatología (COT) del HNJ. La primera experiencia clínica ya ha sido publicada (Clin Transl Oncol. 2018, 10.1007/s12094-017-1752-9).

4. Ingeniería tisular y terapia génica para epidermolisis bullosa: Este proyecto está liderado por el Profesor Alain Hovnanian, en París, y el grupo de investigación ha validado el protocolo de producción del equivalente cutáneo con fibroblastos y queratinocitos corregidos mediante retrovirus para la mutación del gen de colágeno 7A, convirtiéndose en el único centro mundial con el permiso para fabricarlo. Este proyecto fue financiado en el FP7 (Project ID: 261392.Phase I/II ex vivo gene therapy clinical trial for recessive dystrophic epidermolysis bullosa using skin equivalent grafts genetically corrected with a COL7A1-encoding SIN retroviral vector. GENEGRAFT) y el ensayo clínico está en marcha en la actualidad.

La segunda línea de investigación del laboratorio es el estudio de las leucemias infantiles. El grupo coordina un consorcio europeo para la identificación de mutaciones de predisposición a leucemia linfoblástica aguda infantil mediante la secuenciación genómica de tríos familiares (progenitores y paciente), y también para estudiar el proceso de evolución desde la predisposición a la enfermedad (Consorcio Cunina, Fundación Uno entre Cienmil). En colaboración con el grupo del Dr. Isidro Sánchez del Centro de Investigación del Cáncer de Salamanca (Proyectos AECC Coordinados 2021) intentamos determinar la naturaleza del microambiente oncogénico en individuos genéticamente predispuestos y atacar terapéuticamente las células/vías de la inmunidad innata y el microambiente tumoral para aumentar la inmunovigilancia sobre la preleucemia en niños predispuestos. Por otro lado, empleando modelos de ratón, muy útiles en investigación, estamos estudiando el fenómeno de las recaídas tras el tratamiento, que sufren los pacientes con leucemia y que supone un grave compromiso para su supervivencia.

Además nuestro laboratorio se encarga, junto con clínicos, de validar tecnologías de vanguardia que suponen una mejora diagnóstica en cuanto a sensibilidad y rapidez de la técnica, antes de ser instaurado en la rutina del hospital.

Por último, nuestro laboratorio apoya a la investigación de distintos grupos clínicos del hospital, dando soporte técnico y científico a dichos investigadores.

Laboratorio de Oncogenómica

El servicio de Oncohematología del Hospital Infantil Universitario Niño Jesús es un centro de referencia nacional para el diagnóstico y tratamiento de niños y adolescentes con cáncer, incluyendo los pacientes que necesitan de un trasplante hematopoyético. Además, la Unidad Mixta de Diagnóstico Oncohematológico es uno de los laboratorios de referencia para Leucemias Agudas y el único de referencia nacional para las recaídas de Leucemia Linfoblástica Aguda. El servicio ha mantenido un nivel de actividad asistencial con una media de más de 120 nuevos casos anuales, siendo por tanto uno de los centros pediátricos con mayor actividad en esta especialidad en nuestro país.

Tradicionalmente, los métodos empleados para el diagnóstico molecular del cáncer se apoyaban en la detección de alteraciones en uno o varios genes mediante secuenciación Sanger. Debido al gran avance en la investigación, se sabe que existe un gran número de genes que están implicados en el cáncer infantil y la caracterización de estos genes mediante los métodos tradicionales es ardua y costosa. El desarrollo de la secuenciación masiva o NGS (del inglés Next Generation Sequencing) ha revolucionado el abordaje del diagnóstico oncológico, permitiendo secuenciar de manera simultánea desde la selección de “x” genes de interés mediante paneles de genes, a secuenciación de todos los genes (exoma) o del genoma completo.

La implementación de secuenciación masiva en la práctica clínica es esencial para estratificar pacientes y diseñar su tratamiento de manera individualizada en función de su perfil molecular.
El diagnóstico y seguimiento de los tumores del niño y adolescentes requiere en la actualidad de técnicas de secuenciación masiva del material genético de los pacientes, tanto de los ácidos nucleicos de las células tumorales como de las células de la línea germinal. En ocasiones también es necesario extender estos estudios a familias que pueden ser casos de cáncer hereditario.

Las necesidades a cubrir son:

– Identificación de alteraciones genéticas en las células tumorales en genes asociados a cáncer infantil, que puedan ser útiles en el diagnóstico, tratamiento y/o pronóstico de la enfermedad.
– Identificación de alteraciones genéticas en las células de la línea germinal para mejorar el diagnóstico de síndromes hereditarios de predisposición a tumores.
– Identificación de los reordenamientos clonales en el diagnóstico de Leucemias Linfoblásticas Agudas para el diseño de la estrategia de seguimiento de enfermedad residual.

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